Los Rios Profundos, novela autobiográfica que fue publicada en 1958, la cual lo hizo merecedor de varios premios , por ejemplo,en 1959 el Premio Nacional de Fomento a la Cultura «Ricardo Palma». Esta novela ha sido considerada como su obra maestra. Tambien se desarrollo como catedrático de Etnología en la Universidad de San Marcos (de 1958 a 1968). También fue profesor en la misma materia en la Universidad Nacional Agraria La Molina (de 1962 a 1969).
El Sexto fue publicado en 1961, por la cual se le concedió, por segunda vez, el Premio Nacional de Fomento a la Cultura «Ricardo Palma» (1962). En esta novel anos narra sus vivencias en el penal antes mencionado en Lima, que posteriormente sería clausurado en 1986.
La agonía de Rasu Ñiti es un cuento que se edito en 1962. Viajó en ese mismo año a Berlín Occidental (Alemania), donde se llevó a cabo el primer coloquio de escritores iberoamericanos, organizado por la revista Humboldt.
Asumio la Direccion de la Casa de la Cultura del Perú en 1963, donde llevó a cabo una importante labor profesional; lamentablemente, presento su renuncia al año siguiente, como gesto de solidaridad para con el presidente de la Comisión Nacional de Cultura.
En 1964 publicó su obra más ambiciosa: Todas las sangres, novela de gran consistencia narrativa, en la que el escritor quiso mostrar toda la variedad de tipos humanos que conforman el Perú y a la vez los conflictos determinados por los cambios que origina en las poblaciones andinas el progreso contemporáneo. Sin embargo, esta novela fue criticada severamente durante una mesa redonda organizada por el Instituto de Estudios Peruanos el día 23 de junio de 1965, aduciéndose que era una versión distorsionada de la sociedad peruana. Estas críticas fueron devastadoras para Arguedas, quien aquella misma noche escribió estas líneas desgarradoras:… casi demostrado por dos sabios sociólogos y un economista, […], que mi libro Todas las sangres es negativo para el país, no tengo nada que hacer ya en este mundo. Mis fuerzas han declinado creo que irremediablemente.
